（原标题：“万能”疫苗存在吗?只需一针就能降低感染死亡率？）
我们大家都知道疫苗可以针对特定疾病起效，但是一些颇具争议的研究却指出，一些疫苗可能存在更广的作用。例如，人类学家彼得·奥比就在几内亚发现，注射了麻疹疫苗的儿童不仅麻疹的致死率下降，其他感染性疾病的发生率和致死风险都降低了。不过，这些研究也引起了各方的争议，各方态度褒贬不一。
撰文 | 梅琳达·温纳·莫耶
译者 | 戴诗雨、莫琼、宁云佳
审校 | 王华林
2018年春天的一个下午，随着一阵微风拂过，西非天空中炽热的太阳似乎柔和了一些。比绍（Bissau）的地面呈现出铁锈色，这个几内亚比绍（Guinea-Bissau，非洲小国）最大的城市，已经六个月没有下过一滴雨了。枝头的芒果不时地被风吹落，伴随着“砰”的声响，掉在比绍医疗中心由波纹状铁皮搭成的屋顶上。在这个医疗中心里，空气中充斥着干燥的气息，一群汗流浃背的妇女和孩子排着队等待着什么。
玛丽亚（Maria）是一个18个月大的小女孩，扎着又粗又黑的辫子，坐在妈妈的腿上，紧张地打量着我。在她们旁边，穿着短袖白衬衫、说话轻声细语的医生卡里托·贝尔（Carlito Balé）正用葡萄牙克里奥尔语和玛丽亚的母亲交谈（克里奥尔语是葡萄牙语和非洲语言融合的产物）。贝尔医生告诉这位母亲，玛丽亚有资格参加一项临床试验，在这项试验中，医生会给孩子额外注射一剂麻疹疫苗，看看这样做是否不但可以预防麻疹，还能预防许多其他导致儿童严重疾病和死亡的感染。
领导这项试验的是人类学家彼得·奥比（Peter Aaby）和医生克莉丝汀·本（Christine Benn），我曾到几内亚比绍拜访过他们。他们已经获得了大量证据，并证明了一些特定的疫苗可以抵抗很多种威胁人类的疫病。他们发表了数百项研究成果，表明由致病力减弱但仍存活的病毒或细菌制成的减毒活疫苗，不但可以预防目标致病原引起的感染，还能够预防其他疾病，如呼吸道感染（比如肺炎）、血液感染（比如败血症）和引起腹泻的感染。
在2016年发表于《英国医学杂志》（BMJ）的一篇综述文章中，一个研究小组受世界卫生组织（WHO）委托，分析了与该结论相关的68篇论文，其中许多都来自奥比和本的研究。BMJ的这篇文章最后总结道，麻疹和结核病疫苗“出乎意料地降低了所有患者的总体死亡率，而不仅仅只是降低了麻疹和结核病患者的死亡率。”研究小组甚至认为还存在这样一种相关性：接种麻疹疫苗以后，很多疾病的死亡风险会降低50%。
这种观点认为，活疫苗具有强力的“脱靶”效应，因此其影响远远超出了非洲。例如在2017年，美国疾病预防与控制中心（CDC）的研究人员就表示，如果儿童最近一次接种的是活疫苗而不是灭活疫苗，那么他们在16到24个月大的时候，因其他致病原感染而住院的可能性就会减少一半。
然而，有些科学家却对此保持着怀疑态度。事实上，奥比和本的工作颇具争议。首先，他们的大多数研究并没有证明其中的因果关系。英国伦敦卫生与热带医学院的流行病学家保罗·法恩（Paul Fine）把奥比和本的结论描述为“传说中的效应”。接种活疫苗的儿童的寿命会更长，或许与疫苗接种根本无关，比如有很大的可能是接种活疫苗的这些孩子本来就更健康。为了消除这些疑虑，奥比和本正在进行干预实验，于是像玛丽亚这样的孩子就被招募来了。在这个项目中，儿童将按年龄和基本健康状况分组，有些孩子执行正常的接种标准，只在9个月大时接种一剂麻疹疫苗，而另一些孩子则会在更大些的时候再接种一次疫苗。
目前，奥比和本的想法可能正达到一个关键的转折点。WHO在2014年的一份报告中写道，非特异性的疫苗效应似乎是“可信且普遍存在的”，应更加关注该现象。因此，2017年4月，WHO宣布将审查两项长期临床试验，以进一步验证这一假设。同时，奥比和本已经从工作关系发展成稳定的伴侣关系，他们也在紧锣密鼓地推进更多试验，玛丽亚的疫苗接种项目就是其中之一。
麻疹疫苗的线索
1979年，一项健康监测项目在比绍启动后不久，年轻的奥比就发现这个地区每4个婴儿中就有1个死于麻疹。那一年，他看到了有生以来的第一具尸体，而且之后也在不断目睹悲剧上演。那时，儿童疫苗在非洲属于稀缺资源。据WHO估计，在1980年，只有6%的非洲儿童接种了第一剂麻疹活疫苗，8%的儿童接种了第一剂灭活的DTP疫苗（百白破联合疫苗，可以预防白喉、破伤风和百日咳）。
如此低的接种率并不是因为DTP疫苗是新研发出来的，其实DTP疫苗早在1949年就通过了审批。然而，在31年后的非洲，却只有不到1/12的儿童接种过这种疫苗。事实上，包括DTP疫苗和麻疹疫苗在内，在当时的非洲也只有少量儿童疫苗可用。另外，他们还能使用被称为卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）的结核杆菌活疫苗和脊髓灰质炎减毒活疫苗。相比之下，在1980年的美国，86%的儿童接种了麻疹活疫苗，98%的儿童接种了灭活的DTP疫苗，95%的儿童接种了脊髓灰质炎活疫苗。时至今日，非洲儿童接种的疫苗已经比过去多很多。但遗憾的是，仍然远远落后于美国。
1978年，也就是麻疹疫情暴发的前一年，奥比被瑞典的一个组织派到几内亚比绍调查营养不良的问题。当麻疹疫情在这个城市蔓延时，他利用关系从国外进口麻疹疫苗，给当地的儿童接种，同时一直在跟踪麻疹的感染和死亡率。当时，美国公共卫生局认为在非洲开展麻疹疫苗接种绝大多数都是在浪费金钱和精力。
甚至，在1981年发表于《柳叶刀》（Lancet）上的一篇论文中，还有研究人员分析了在扎伊尔（Zaire）实施麻疹疫苗接种项目后的生存数据，而结论却是，“将本已如此稀缺的资源分配给这样的项目，需要三思而后行。”他们都以为，麻疹夺去的是身体最虚弱的孩子的生命，即使疫苗能保护他们免于麻疹感染，这些孩子也会很快死于其他疾病。奥比并不支持这一观点，因为他看到的疫苗接种前后儿童死亡率的变化很惊人。1979年，疫情暴发的第一年，当地6个月至3岁儿童的死亡率是13%，而1980年，投入麻疹疫苗后，死亡率只有5%。令人惊讶的是，在1979年至1980年间，死于麻疹以外的其他疾病的人数也下降了五分之一。并且这种趋势仍在继续，即使在麻疹被消灭后，接种疫苗的儿童仍然比未接种的更有可能在遭遇其他感染时存活下来。
一直以来，奥比有点像一只孤独的狼，他花了很多时间在家里的办公室独自工作，但在过去的15年里他似乎没那么孤独了。1992年，当时本在丹麦奥尔胡斯大学（Aarhus University）医学院学习，她想研究的一个问题是，在发展中国家给人们接种麻疹疫苗的同时补充维生素A，这两种药物是否会发生相互作用。于是有人建议她向奥比寻求帮助。“我现在还留着那张写着他号码的纸条，” 50岁的本告诉我，她双臂环膝地坐在奥比家中花园的长椅上。从那以后，她一直和奥比一起工作。
在很大程度上，奥比和本对麻疹疫苗的研究支持了奥比最初的观察结果。1995年，他们在《英国医学杂志》发表了一篇具有里程碑意义的论文，论文中分析了12项先前发表的研究中的数据，内容都是发展中国家麻疹疫苗接种与死亡率之间关系，其中一些来自于他们自己的研究。他们发现，麻疹疫苗能使所有感染风险导致的总体死亡率降低30%至86%。而在这些研究中，麻疹本身能够导致的死亡率只是总体死亡率的一小部分，所以麻疹疫苗的作用不单单是预防麻疹，背后还有别的事情在悄然发生。
在2014年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的一篇论文中，奥比和本与丹麦研究人员合作，调查了疫苗的这种广泛的效应是否同样存在于高收入国家。他们发现，最后一次接种麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）活疫苗的丹麦儿童，与接种灭活DTaP-IPV-Hib联合疫苗（预防白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和B型流感嗜血杆菌）的儿童相比，前者因任何感染住院的概率要低14%。JAMA上的这一结果也促成了2017年美国CDC的一项研究，而CDC的结论同样是，在美国活疫苗具有更强的保护作用。
奥比和本也发现卡介苗与更低的新生儿死亡率有联系，同时还研究了口服脊髓灰质炎活疫苗（OPV）的作用。在2018年的一篇论文中，他们发现开展口服OPV医疗活动后儿童死亡率比活动前降低了19%。此外，在2015年发表的一项临床试验中，他们发现，如果婴儿出生后两天内接种卡介苗的同时口服脊髓灰质炎活疫苗，那么与单纯接种卡介苗相比，婴儿死亡率会降低42%。
2016年，15名科学家部分基于本和奥比的研究成果，联名致信《柳叶刀》，提出全球根除脊髓灰质炎行动中，将OPV（口服脊髓灰质炎减毒活疫苗）转变为IPV（脊髓灰质炎灭活疫苗）的举措可能会在无意中增加儿童死亡率。奥比和本坚信，他们获得的这些证据都指向了一个明确的结论：疫苗对人体产生的影响远远超乎我们的想象。
疫苗的脱靶效应
对于这一问题，荷兰拉德堡德大学（Radboud University）的免疫学家米哈伊·奈提（Mihai Netea）可能会给出一个答案。2010年，奈提曾进行了一项研究，坦白地说，他一开始并不认为这项研究会多么有趣。他的实验室当时正在研究卡介苗如何影响人体免疫细胞，即卡介苗是如何“教会”人体免疫细胞识别和攻击结核分枝杆菌的。作为实验的对照，实验室工作人员同时还将接种了卡介苗的受试者的血液样本暴露给一种常见的酵母菌——白色念珠菌。根据公认的免疫学理论，疫苗只会引起针对目标病原体的特异性免疫应答，所以卡介苗应该不影响血液对念珠菌的免疫应答。
几周后，负责这项测试的学生满是担心地找到了奈提。“我认为我可能在实验中做错了什么，因为受试者的血液对结核杆菌和念珠菌都产生了明显反应，” 奈提还记得学生当时说的话。奈提认为，也许是她的样本被污染了，于是奈提建议她收集更多的血样，重新做实验。学生照做了，但同样的事情又发生了。对此，奈提也困惑不已，于是开始阅读卡介苗的相关资料，在这一过程中，他发现了一些令人惊讶的动物实验数据。这些研究表明，卡介苗还能保护一些动物免受疟疾、流感和单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，一种常见的食源性疾病的病原体）的侵袭。
也是在这样一个时间段，奈提开始全身心投入到这类研究中。他想知道，针对结核病的疫苗如何改变了机体对其他病原体的反应？然而在他回答这一问题之前，他还要解决该现象与已有知识相矛盾的部分。免疫作用使机体产生抗体，一旦再次遇到相同的病原体，抗体就会识别、附着并攻击病原体上的蛋白质。这种防御被称为适应性免疫，它就像一支狙击手队伍，只消灭特定的目标。考虑到适应性免疫的特异性，奈提认为卡介苗抵御多种疾病的能力似乎是讲不通的。
另一种历来认为与疫苗无关的机体防御机制是先天性免疫，这种免疫机制更像是一支会向任何进入视线的病原体开火的部队。当病原体侵入时，先天性免疫相关的炎症细胞被运输到感染部位。血液中的大型白细胞（吞噬细胞）可以直接吞噬并摧毁病原体。它们还会分泌一类叫做细胞因子的免疫化学物质，吸引其他免疫细胞赶到前线加入战斗。此外， 机体的这些反应还会产生蛋白质，可以给病原体做上记号，使吞噬细胞更容易找到病原体。长期以来，人们一直认为，先天性免疫细胞会对遇到的任何异物发起攻击，然后又会像患有健忘症的士兵一样迅速忘记这件事。然而，如今看来，这种观点大错特错。
在2012年发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的一篇文章中，奈提的研究团队发现，用卡介苗刺激人体免疫细胞后，再将免疫细胞暴露于其他病原体时，它们所产生的细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）的数量会提高4倍，肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）的数量也会增加2倍。疫苗接种后的3个月，免疫细胞都可以启动这类“增强反应”。这表明，先天性免疫系统是具有记忆功能的。最近，在2018年的一篇报道中，研究人员又发现卡介苗可以使免疫细胞发生重编程而能抵御黄热病毒的感染。与此同时，其他实验室的研究结果也支持了奈提的观点，他们发现麻疹疫苗可以增强机体对破伤风杆菌毒素及念球菌的免疫反应。
目前尚不清楚麻疹疫苗是如何产生如此广泛的免疫保护作用。但就卡介苗而言，奈提的研究表明，卡介苗能够最终靠改变细胞代谢以及调控重要免疫基因来重塑免疫系统。机体接种卡介苗后，一些小分子会标记重要的免疫基因，而当机体被另一种病原入侵时，这些小分子又可识别并启动这些免疫基因。那么为何活疫苗比灭活疫苗更容易激起上述反应呢？研究人员推断，活疫苗之所以会刺激机体产生不同的免疫反应，可能是因为活疫苗是一个完整的个体，而灭活疫苗则只是微生物的一些零碎部分。
试验中的试验
约翰·霍普金斯大学疫苗安全研究所的前主任尼尔·哈尔西（Neal Halsey）和奥比可谓渊源颇深。他记得，在20世纪80年代，几内亚比绍和其他一些发展中国家推出了一种新型的、浓度更高的麻疹疫苗，奥比第一个指出这种疫苗存在安全风险隐患。起初，没有人相信他。但哈尔西在研究从海地收集到的数据时，发现了同样的问题。在很大程度上，因为他们的发现， WHO在1992年宣布停止接种这种新疫苗。
但现在，哈尔西认为，奥比有些想法已经超出科学范畴了。在华盛顿举办的2018年世界疫苗大会上，哈尔西说，奥比从几内亚比绍收集到的数据可能是真实的，但是奥比和本强加了具有因果关系的结论。按时接种疫苗的孩子可能与未按时接种疫苗的孩子情况本来就很不一样。前者可能一开始就身体更健康，或家庭条件更好，父母可以开车带他们去看医生，把他们照顾得更好。仅从收集到的这些数据就得出结论，说接种的疫苗是产生不同医疗结果的原因，未免太牵强。
2017年，发表在《英国医学杂志》上的一项来自荷兰的研究结果就支持哈尔西的观点。研究人员比较分析了最近一次接种过活疫苗或灭活疫苗幼儿的住院率，结果发现，虽然接种活疫苗的幼儿因感染住院的可能性比其他幼儿低38%，但同时，这些幼儿因受伤或中毒住院的可能性也降低了16%。很显然，疫苗接种不可能影响意外事故的风险。研究人员发现的这一实验结果说明，一个人的疫苗接种情况可能与他自身的其他因素是相关联的。上述研究的作者也承认，在荷兰，疫苗接种计划的实施方式很可能影响了上面的数字，因为父母可能会仅仅因为孩子生病了，就取消接种预约，因此健康的孩子反倒按时接种了疫苗。当然，这一因素的影响在其他几个国家可能不是这么严重。
由于很难从观察性研究中解释因果关系，哈尔西建议奥比和本开展更多的随机对照试验。这是找出干预效果的“金标准”。在这些研究中，受试儿童被随机分组接种疫苗或安慰剂，然后接受随访。随机分配接种可以消除社会经济地位及总体健康状况因素对疫苗研究结果的影响。但问题是，全世界的公共政策都推荐疫苗接种，如果研究人员不让儿童接种疫苗，那这样的行为就不道德。因此，研究人员想出了一些新办法——他们可以设计新试验为儿童提供额外的疫苗，以及在常规疫苗之前接种的早期疫苗，或者可以在有人推迟疫苗接种时间的情况下进行试验。
在几内亚比绍开展临床试验研究困难重重，但奥比和本还是在努力尝试进行一些随机试验，前文提到的玛丽亚参与的那项就是其中之一。然而，已经完成的几个试验的结果，与他们之前的发现并不总是一致的。比如，2018年奥比在布基纳法索（Burkina Faso）展开了一项试验，结果发现，如果给通常在9个月大接种疫苗的婴儿提前四五个月额外接种一次麻疹疫苗，其住院和死亡的可能性并没有降低。但奥比和本都相信之前提出的疫苗效应是真实存在的，只是还没有完全为人们所了解。哈尔西很担忧奥比和本在这个观点上过于顽固。他说，“当最初的观察结果被证明不对时，一名优秀的、客观的科学家是会承认事实的”。
奥比和本不受欢迎还有另外一个原因：他们有些已发表的研究结果表明，灭活疫苗（如DTP）具有副作用，尤其对女孩而言。虽然灭活疫苗可以保护机体免受特定的目标病原体的感染，但奥比和本认为，接种灭活疫苗与感染其他病原体的风险升高有关。尽管目前还不清楚其中的原因是什么，或许预先接触过死的病原体后，免疫系统对以后遭遇的其他病原体的敏感性会减弱。对此，一些批判者认为，他们的结果不仅不真实而且会很危险，因为这会进一步削弱公众对疫苗的信心。“某些批判者认为我就是一个制造麻烦的疯子，”奥比承认。
有待探寻的真相
然而，奥比的斗争正在进入一个新的阶段。他提出研究资金越来越短缺，但WHO只是表示将很快支持这一领域的研究。早在1997年，奥比就首次与WHO联系，告诉了他们自己的研究发现。2013年，WHO成立了一个工作小组审查他提供的数据。2014年，WHO表示奥比提出的问题值得进一步关注，并分别于2016年和2017年，又讨论计划监测更多试验结果。其中一项试验是研究在出生时接种卡介苗或安慰剂对婴儿死亡率的影响，另一项试验则是评估12月龄到16月龄幼儿在接种DTP时再额外接种一剂麻疹疫苗的效果。
然而，奥比和其他人都很担心，这些试验可能不会有什么明确的结果。因为受试者往往都会在接种活疫苗的同时或在之后再接种灭活疫苗，而根据奥比之前的研究结果，这样接种可能都会削弱疫苗的保护效果。“我们和许多专家详细讨论了这样的一个问题，证据很明显，这些实验不会有什么结果。”科尔曼说。而且，到目前为止，奥比也不知道WHO在2017年提出的相关试验将在何时启动。
WHO的发言人塔里克·加萨列维克（Tarik Jasarevic）表示，截至2019年年初，他们还没有找到支持这项工作的资金来源，奥比担心WHO的行为只是流于形式。如果非特异性免疫保护反应是真实存在的，并且影响大到足以挽救性命，那么公共卫生机构则不得不考虑改变免疫接种程序，甚至还得用活疫苗代替一些灭活疫苗进行接种，但做出这样的改变会极其困难。
2018年，我询问了CDC免疫安全办公室主任弗兰克·德斯蒂法诺（Frank DeStefano），美国何时才会做出这样的改变。他说“很明显，还需要更强有力的证据来证实脱靶效应”。他还指出，CDC目前还没有计划为了解决这一问题来收集更多的数据；即使有充足的证据，在做出任何改变疫苗接种程序的决策前，CDC也必须得充分考虑各种利弊。
离开几内亚比绍的那个晚上，我和本坐在后花园里，吃着她上次从家乡带来的丹麦奶酪，也在思考着这对夫妇做科学研究的逻辑。他们并不羞于表达自己的观点，并且坚信非特异性效应是真实存在的。可惜的是，免疫系统是非常复杂的，其中究竟发生了什么很大程度上确实仍是一个谜。然而他们在面对批评者时，过于坚定的信念却可能成为一个弱点，会让一些人认为他们的结果带有主观色彩，现实中也的确存在这种声音。
科学家是有思想、有成见、有感情的人，尽管每一项研究都会有对应的结论，但我们怎么知道谁的结论最接近事实呢？谁应该来决定最终结论，多少证据才算得上充分？当结果难以预料、会引起麻烦且关系重大的时候，科学界如何达成共识？这样一些问题，在这个充满争议的小领域是没有明确答案的。
“我有一种感觉，就像是在拉一根线，但我并不知道这个线团有多大，”本对我说。这样的一个过程有可能指的是疫苗研究，但也可能是在说科学进展本身。生物学本来就极其复杂，因为我们的身体就很复杂。科学研究同样非常复杂，因为它是人的产物——在我们并不完美的思想下，被创造和发展起来。即使疫苗真的像奥比和本所认为的那样发挥作用，但要想让世人明白疫苗的这些作用，仍需付出更艰辛的探索和努力。
本文译者：戴诗雨和莫琼是中国科学院武汉病毒研究所的博士研究生；宁云佳是中国科学院武汉病毒研究所副教授。
本文审校：王华林是中科院武汉病毒研究所研究员，研究方向为病毒感染机理、病毒与宿主相互作用。
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